Neurosteroidy a steroidní hormony jsou alosterické modulátory muskarinových receptorů
Dolejší, E.; Szánti-Pintér, E.; Chetverikov, N.; Nelic, D.; Randáková, A.; Doležal, V.; Kudová, E.; Jakubík, J. Neurosteroids and Steroid Hormones Are Allosteric Modulators of Muscarinic Receptors. Neuropharmacology 2021, 199, 108798, doi:10.1016/j.neuropharm.2021.108798.
- Některé neurosteroidy a steroidní hormony se váží na muskarinové acetylcholinové receptory s afinitou 100 nM nebo vyšší
- Steroidy působící v nanomolárních koncentracích představují nový farmakofor alosterických modulátorů muskarinových receptorů
- Kortikosteron a progesteron alostericky modulují muskarinové receptory ve fyziologicky relevantních koncentracích
Bylo zjištěno, že membránový cholesterol váže a moduluje funkci mnoha receptorů spojených s G-proteinem, včetně muskarinových acetylcholinových receptorů. Zkoumali jsme vazbu 20 steroidních sloučenin včetně neurosteroidů a steroidních hormonů na muskarinové receptory. Kortikosteron, progesteron a některé neurosteroidy se váží na muskarinové receptory s afinitou 100 nM nebo vyšší. Ukázali jsme, že kortikosteron a progesteron alostericky modulují funkční odpověď muskarinových receptorů na acetylcholin ve fyziologicky relevantních koncentracích. Může hrát roli při kontrole stresu nebo v těhotenství, kdy hladiny těchto hormonů dramaticky oscilují. Allosterická modulace muskarinových receptorů přes místo vázající cholesterol představuje nový farmakologický přístup k onemocněním spojeným se změněnou cholinergní signalizací. Dále jsme stanovili vztah mezi strukturou a aktivitou pro alosterické modulátory muskarinových receptorů na bázi steroidů.