Intranet

Protizánětlivé účinky nových lipokinů z rodiny větvených esterů mastných kyselin (FAHFA) při obezitě

Protizánětlivé účinky nových lipokinů z rodiny větvených esterů mastných kyselin (FAHFA) při obezitě

Bílá tuková tkáň (WAT) je komplexní endokrinní orgán a subklinický zánět této tkáně během obezity přispívá s rozvoji metabolických onemocnění. V roce 2014 byla objevena nová třída lipidových mediátorů pocházejících z WAT – větvené estery oxidovaných mastných kyselin (FAHFA). FAHFA jsou endogenní lipidy s protizánětlivými a antidiabetickými vlastnostmi, včetně zvýšení glukózové tolerance a sekrece inzulínu a glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) při současném snížení zánětlivých odpovědí [1-5]. Jsou tvořeny mastnou kyselinou (například kyselinou palmitovou, PA), esterifikovanou na hydroxylovou skupinu hydroxy-mastné kyseliny (například kyseliny hydroxystearové, HSA), zkráceně PAHSA. Poloha větvení na uhlíku definuje regioizomer (například 5-PAHSA). Existuje několik skupin regioizomerů odvozených z palmitové, palmitoleové, stearové, olejové, linolové a docosahexaenové kyseliny doposud detekovaných ve tkáních [1-4, 6, 7]. Tuková tkáň představuje hlavní místo syntézy FAHFA [1, 2], ale příslušné biosyntetické enzymy nejsou známy. Serinová hydroláza [8] a threoninové hydrolázy [9] byly identifikovány jako enzymy metabolizující FAHFA. U lidí byly FAHFA detekovány v séru, mateřském mléce, mekoniu a tukové tkáni [1, 2, 10].

Grafická reprezentace FAHFA rodin rozdělené podle hydroxy mastné kyseliny a obarvená podle esterifikované kyseliny [11] (click for full image).

Dle naší hypotézy existují u myší i lidí nové FAHFA s protizánětlivými účinky odvozené od omega-3 PUFA , které mohou pozitivně ovlivnit metabolismus WAT při obezitě, obzvláště subklinický zánět. Díky experimentům na buněčných kulturách, myších a lidech budeme zkoumat struktury, efekty na zánět WAT, glukozovou toleranci WAT a molekulární mechanismu signalizace těchto nových lipidů. Naše výsledky přispějí k poznání mechanismů propojujících zánět, metabolismus a typ lipidů ve výživě.

Metabolomics lab team:

  • Ondřej Kuda (PI)
  • Marie Březinová (PhD student)
  • Martina Rombaldová (PhD student)
  • Marina Oseeva (PhD student)
  • Daniela Šálková (laborantka)

Granty

S podporou:

  • GAČR projekt č. 17-10088Y (2017-2019, PI: Ondřej Kuda)
  • MŠMT projekt č. LTAUSA17173 (2017-2019, PI: Ondřej Kuda)
  • MŠMT projekt č.. LH14040 (2014-2016, PI: Ondřej Kuda)

Refs:

Naše publikace:

Kuda O, Brezinova M, Rombaldova M, Slavikova B, Posta M, Beier P, Janovska P, Veleba J, Kopecky J Jr, Kudova E, Pelikanova T, Kopecky J. Docosahexaenoic acid-derived fatty acid esters of hydroxy fatty acids (FAHFAs) with anti-inflammatory properties.

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/65/9/2580

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/65/11/3516.2 erratum - an incorrect version of the Supplementary Data was erroneously posted online and has been replaced with the correct version.

Chronický zánět přispívá ke vzniku cukrovky, stejně jako kardiovaskulárních, střevních i některých mozkových onemocnění. Tuky z mořských ryb napomáhají v prevenci zánětlivých onemocnění.

 

Anti-inflammatory effects  of novel lipokines of fatty acid esters of hydroxy fatty acids  family in obesity

Omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (omega-3) z mořských ryb potlačují zánět a mají i některé příznivé metabolické účinky. Omega-3 snižují riziko vzniku kardiovaskulárních chorob, které jsou často spojené s obezitou a diabetem 2. typu, a také zlepšují lipidový metabolismus. Komplexní studium mechanismů působení omega-3 na myších modelech obezity ve Fyziologickém ústavu AV ČR, klinický výzkum na  obézních pacientech s diabetem 2. typu v Institutu klinické a experimentální medicíny a spolupráce s Ústavem organické chemie a biochemie AV ČR, vedly k objasnění struktury nových signálních molekul lipidové povahy - esterů mastných kyselin a hydroxylovaných mastných kyselin (FAHFA) - odvozených od dokosahexaenové kyseliny (DHA): 13-DHAHLA, 9-DHAHLA a 14-DHAHDHA. Tyto molekuly, které jsou syntetizovány tukovými buňkami a působí protizánětlivě, byly přítomny v séru a tukové tkáni obézních myší i diabetických pacientů, kterým byly podávány omega-3 v dietě. Tyto nově objevené látky, jejichž tvorbu lze stimulovat vhodnou dietou, se podílejí na zdraví prospěšných účincích omega-3 a mohou najít široké uplatnění v prevenci a léčbě řady závažných onemocnění.


 

Kuda O. Bioactive metabolites of docosahexaenoic acid. Biochimie. Jan 2017, DOI: 10.1016/j.biochi.2017.01.002

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0300908416302218

Přehled bioaktivních metabolitů DHA. Schema k tisku v JPEG DHA metabolites scheme

Your browser does not support SVG

Legend:
 13-DHAHLA, 13-(docosahexaenoyloxy)-hydroxylinoleic acid
 14-DHAHDHA, 14-(docosahexaenoyloxy)-hydroxydocosahexaenoic acid
 9-DHAHLA, 9-(docosahexaenoyloxy)-hydroxylinoleic acid
 AT-, aspirin-triggered-
 CEP, 2-(ω-carboxyethyl)pyrrole
 COX, cyclooxygenase
 DHEA, docosahexaenoyl ethanolamine
 DHG, docosahexaenoyl glycerol
 diHDHA, dihydroxydocosahexaenoic acid
 diHDHEA, dihydroxy-DHEA
 diHDPA, dihydroxydocosapentaenoic acid
 DPA, docosapentaenoic acid
 DPEP, dipeptidase
 eMar, 13,14-epoxy-maresin
 GGT, γ-glutamyl transferase
 GSH, glutathione
 GST, glutathione S-transferase
 GSTM4, glutathione S-transferase
 HEDPEA, hydroxy-epoxy-docosapentaenoyl ethanolamine
 HOHA, 4-hydroxy-7-oxohept-5-enoic acid 
 HpDHA, hydroperoxydocosahexaenoic acid
 HpDHEA, hydroperoxy-DHEA
 LOX, lipoxygenase
 MCTR, Maresin conjugates in tissue regeneration
 NAPE-PLD, N-acyl phosphatidylethanolamine-specific phospholipase D
 NAT, N-acyltransferase
 P450, cytochrome P450
 PCTR, Protectin conjugates in tissue regeneration
 PD, protectin D
 PE, phosphatidylethanolamine
 PGDH, hydroxyprostaglandin dehydrogenase
 RCTR, Resolvin conjugates in tissue regeneration
 ROS, reactive oxygen species
 RvD, resolvin D
 sEH, soluble epoxide hydrolase
 triHDHA, trihydroxydocosahexaenoic acid

 


Brezinova M, Kuda O, Hansikova J, Rombaldova M, Balsa L, Bardova K, Durand T, Rossmeisl M, Cerna M, Stranak Z, Kopecky J. Levels of palmitic acid ester of hydroxystearic acid (PAHSA) are reduced in the breast milk of obese mothers. BBA - Molecular and Cell Biology of Lipids 1863 (2018) 126–131; https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2017.11.004

fulltext share link till 01/08/2018

 


Ondrej Kuda, Marie Brezinova, Jan Silhavy, Vladimir Landa, Vaclav Zidek, Chandra Dodia, Franziska Kreuchwig, Marek Vrbacky, Laurence Balas, Thierry Durand, Norbert Hübner, Aron B. Fisher, Jan Kopecky and Michal Pravenec Nrf2-mediated Antioxidant Defense and Peroxiredoxin 6 are Linked to Biosynthesis of Palmitic Acid Ester of 9-Hydroxystearic Acid. Diabetes 2018 Mar; db171087.; DOI https://doi.org/10.2337/db17-1087

Comprehensive lipidomic analysis of rat white adipose tissue samples identified ~160 FAHFA regioisomers and QTL analysis highlighted several positional candidate genes in PAHSA metabolism. The results indicate that the synthesis of PAHSAs via carbohydrate-responsive element-binding protein (ChREBP)-driven de novo lipogenesis is linked to the adaptive antioxidant system and the remodelling of phospholipid hydroperoxides.

fulltext

 


► Ondrej Kuda On the Complexity of PAHSA Research. Cell Metabolism 2018, Sep 20; DOI https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.09.006

Comments on the methodological and conceptual problems when working with FAHFAs.

fulltext at https://www.cell.com/cell-metabolism/pdf/S1550-4131(18)30571-0.pdf

free fulltext link https://authors.elsevier.com/a/1Xq8i5WXUlA-Mk

 


Financováno GAČR projekt 17-10088Y (2017-2019, PI: Ondřej Kuda PhD., FGÚ), MŠMT projekt LH14040 (2014-2016, PI: Ondřej Kuda), MŠMT projekt LTAUSA17173 (2017-2019, PI: Ondřej Kuda).