Lidský protein NHA2 přenášející sodné a lithné ionty výměnou za protony pomáhá udržovat buněčné pH, iontovou homeostázu i objem buněk. Jeho správná funkce je důležitá pro regulaci krevního tlaku, sekreci inzulinu a činnost ledvin či slinivky břišní. Tým Olgy Zimmermannové z Fyziologického ústavu AV ČR nově popsal, jak se NHA2 dostává na správné místo v buňce a jak lze jeho funkci cíleně tlumit malou molekulou phloretinu. Oba poznatky otevírají cestu k vývoji nových léčiv zaměřených na metabolické a kardiovaskulární choroby.
Studie využívající modelovou kvasinku Saccharomyces cerevisiae ukázala, že pro dopravu NHA2 z endoplasmatického retikula do plasmatické membrány jsou nezbytné malé proteiny z rodiny cornichonů (CNIH/Erv14) – tzv. cargo receptory váčků COPII. Bioinformatická analýza téměř dvou tisíc sekvencí těchto proteinů identifikovala jejich klíčové vazebné oblasti, a experimenty následně odhalily, že cornichony CNIH1, CNIH2 a zejména CNIH4 zajišťují správné zacílení a aktivitu lidského NHA2. Ve druhé studii tým popsal, jak phloretin – flavonoid hojně přítomný v jablkách – specificky inhibuje aktivitu NHA2. Kombinací molekulárního modelování a cílené mutageneze byly určeny aminokyselinové zbytky tvořící vazebné místo proteinu NHA2 pro jeho inhibitor.
Výsledky přinášejí komplexní pohled na biogenezi a regulaci NHA2 – od jeho transportu přes sekreční dráhu až po detailní interakci s inhibitorem. Protože NHA2 ovlivňuje procesy spojené s hypertenzí, diabetem nebo metabolickým syndromem, stává se slibným cílem pro farmakologickou modulaci. Navíc vazba NHA2 na cornichony naznačuje možnost nepřímo ovlivňovat jeho aktivitu úpravou buněčného „traffickingu“, nejen přímou inhibicí.
Reference:
- Kacovska K., Papouskova K., Masrati G., Rosas-Santiago P., Przeczkova T., Zarska V., Ben-Tal N., and Zimmermannova O. Trafficking of the human Na+/H+ antiporter NHA2 to the plasma membrane requires cornichon COPII cargo receptors. Protein Sci 35: e70492 (2026). IF = 5,2; DOI:10.1002/pro.70492
- Zimmermannova O., Kubes M., Przeczkova T., and Masrati G. Residues R177 and S178 of the human Na+/H+ antiporter NHA2 are involved in its inhibition by the flavonoid phloretin. FEBS Lett 599: 901-911 (2025). IF = 4,2; DOI:10.1002/1873-3468.15089
