Rakovina prsu je hlavní příčinou úmrtí žen na nádorová onemocnění v České republice i ve světě. Většinu případů léčených hormonální léčbou (HT) tvoří podtypy pozitivní na estrogenovými receptory (ER+). U mnoha pacientů však vzniká rezistence k HT, a to buď na počátku (primární), nebo v průběhu léčby (sekundární), což vede k selhání léčby. Současné molekulární markery používané k předpokládané odpovědi na HT nedokážou zachytit rozmanitost ER+ případů. Vzniká tedy potřeba jednoduchého molekulárního markeru detekovatelného při patologickém vyšetření biopsie, který by indikoval intaktní funkci ER a/nebo signalizoval existenci sekundární rezistence, či jiného účinného terapeutického cíle specifického pro rezistenci k HT.
Všechny hlavní onkogeny a tumor supresorové geny koordinují buněčné metabolické přeprogramování tím, že indukují expresi jednotlivých metabolických enzymů nebo celých drah. Náš projekt se zaměřuje na studium tamoxifen-rezistentních ER+ buněčných modelů rakoviny prsu, konkrétně Tam5R, které jsou rezistentní na tamoxifen a vykazují významné metabolické změny. Tyto buňky vykazují změněnou mitochondriální funkci, zvýšenou glykolýzu a zvýšený oxidační stres (Tomková et al. 2019 PMID: 31494243). Zabýváme se metabolickými změnami spojenými s rezistencí karcinomu prsu na HT s cílem identifikovat metabolické markery, které by byly snadno detekovatelné a které by poskytly objektivní informace o terapeutické odpovědi a/nebo identifikovali potenciální terapeutické cíle. Zkoumáme zejména dvě metabolické dráhy: lysofosfatidylinositol (LPI), který je při rezistenci na tamoxifen upregulován, a mitochondriálně specifické fosfolipidy kardiolipiny, které jsou snížené v Tam5R buňkách.
Cílem navrhovaného projektu je odhalit další adaptivní strategie, kterými jednotlivé metabolické enzymy a dráhy (tj. dráhy nesouvisející se zpracováním léčiv) přispívají k rozvoji a udržení rezistence na tamoxifen u karcinomu prsu. Náš projekt může ukázat, že pozorované metabolické změny by mohly být využity pro diagnostiku či léčbu rezistentních nádorů, které vznikly z ER+ karcinomů prsu.
Hlavní výsledky projektu by měly poskytnout:
i) biochemické charakteristiky rezistence u karcinomu prsu;
ii) pravděpodobné terapeutické cíle, které mohou zvýšit zranitelnost rezistentních nádorů;
iii) nové metabolické markery HT rezistence detekovatelné v biopsii, signalizující nadcházející rezistenci či funkčnost signalizace ER.
Projekt je podpořen grantem 23-06208S Grantové agentury České republiky (GAČR).
