N-metyl-D-aspartátové (NMDA) receptory jsou proteiny, které se účastní regulace mnoha procesů v mozku savců. Hrají klíčovou roli při přenosu signálu mezi nervovými buňkami a i malé narušení funkce těchto receptorů může mít závažné následky pro zdraví člověka. Snížená funkce NMDA receptorů je spojována s neuropsychiatrickými poruchami jako je mentální retardace, snížený intelekt, schizofrenie, poruchy autistického spektra, epilepsie, nebo poruchy motoriky. Mezi látky, které dokáží napravit sníženou funkci NMDA receptorů patří například steroidy. Mechanismus účinku steroidů, kterým posilují funkci NMDA receptorů, však nebyl dosud popsán.
Ve studii publikované v časopise British Journal of Pharmacology jsme zjišťovali vliv nově syntetizovaných steroidů odvozených od neurosteroidu pregnanolon sulfátu na regulaci funkce NMDA receptorů. Ukázali jsme, že steroidy s krátkými alifatickými řetězci, jako je například pregnanolon karboxylát (PA-Car), inhibují funkci NMDA receptorů, zatímco steroidy s delšími řetězci, jako epipregnanolon butyrát (EPA-But), funkci NMDA receptorů posilují. Pomocí výsledků získaných z elektrofyziologických měření, molekulárně biologických metod a počítačového modelování jsme odhalili vazebné místo v transmembránové doméně NMDA receptoru, kam se váže EPA-But a navrhli jsme mechanismus, kterým EPA-But posiluje funkci NMDA receptorů.
(A) Vlevo: struktury pregnanolon karboxylátu (PA-Car) and epipregnanolon butyrátu (EPA-But). Vpravo: sloupcový graf ukazuje inhibiční působení PA-Car a posilující působení EPA-But na NMDA receptory. (B) Vazebné místo pro EPA-But (zelená molekula) se nachází na transmembránové doméně NMDA receptoru. Aminokyselinové zbytky, které se účastní interakce NMDA receptoru s EPA-But jsou zvýrazněny červeně.
Kysilov B, Hrcka Krausova B, Vyklicky V, Smejkalova T, Korinek M, Horak M, Chodounska H, Kudova E, Cerny J, Vyklicky L: Pregnane-based steroids are novel positive NMDA receptor modulators that may compensate for the effect of loss-of-function disease-associated GRIN mutations. British Journal of Pharmacology, (2022) 179:15, 3970–3990, IF = 9.473, DOI
