V tomto projektu chceme získat mechanistické porozumění tomu, jak nAChR exprimované striatálními cholinergními interneurony (CINs) kontrolují funkci těchto neuronů a jak tato kontrola mění aktivitu striatálních okruhů a nakonec i chování zvířat. Striatum je zvláštní strukturou v mnoha ohledech, včetně nikotinové exprese. Zatímco ve striatu je úroveň exprese nAChR velmi vysoká, naprostá většina těchto receptorů je přítomna v axonálních zakončeních, která směřují do striata z jiných oblastí mozku. Většina striatálních neuronů samotných nAChR vůbec neexprimuje, ale je známo, že nAChR mohou být exprimovány určitými typy striatálních interneuronů, které tvoří méně než 5 % striatálních neuronů.
Tato vzácnost a specifičnost nAChR ve striatu je zajímavá z několika důvodů. Zřejmá je například otázka funkčního významu malé populace nAChR exprimovaných specifickými typy striatálních neuronů. Vzhledem k jejich malému počtu, mají tyto receptory vůbec nějakou funkci a do jaké míry mohou ladit striatální okruhy a s nimi související chování?
Na některé z těchto otázek jsme již odpověděli v naší publikaci Abbondanza et al., 2022, ale jak to často bývá, několik málo odpovědí má za následek další a nové otázky. Zjistili jsme, že naprostá většina heteromerických nAChR obsahujících beta2 (beta2* nAChR, nejběžnější typ nAChR ve striatu) je exprimována striatálními cholinergními interneurony (CINs). Proto tyto receptory často fungují jako autoreceptory. Zjistili jsme také, že delece beta2* nAChR ve striatálních neuronech má funkční důsledky: vede ke zvýšení aktivity striatálních projekčních neuronů, zvýšení citlivosti na stimulant amfetamin a ke změnám v sociálním a explorativním chování.
Striatální CINs, i když jich je málo, mají velký vliv na kontrolu striata, a proto není zcela překvapivé, že delece beta2* nAChR v CINs vede ke změnám aktivity striata a chování. Mechanismy, které tyto změny způsobují, však stále nejsou známy a jsou hlavním zaměřením tohoto výzkumného projektu. Abychom porozuměli tomu, jak nAChR kontrolují striatum, chceme nejprve určit složení podjednotek a subcelulární lokalizaci nAChR v CINs. Dále chceme poznat, jak nAChR kontrolují elektrofyziologickou aktivitu CINs a uvolňování neurotransmiterů, čímž ovlivňují aktivitu jiných striatálních neuronových populací.
Jak bylo uvedeno výše, exprese nAChR striatálními neurony je vzácná a poměrně specifická. Proto mohou beta2* nAChR exprimované CINs potenciálně sloužit jako nástroj umožňující nám kontrolovat aktivitu CINs, aniž by byly ovlivněny jiné neuronové populace ve striatu. Taková specifická kontrola aktivity CINs by mohla být využita při léčbě širokého spektra neuropsychiatrických poruch včetně Parkinsonovy choroby, dyskineze nebo drogové závislosti.
