Molekulární mechanismy účinku cholesterolu na funkci muskarinových receptorů

Bylo zjištěno, že cholesterol ko-krystalizuje s řadou GPCR. Naše současné experimenty ukazují, že membránový cholesterol se specificky váže na muskarinový receptor a zpomaluje jeho aktivaci.

Receptory pro acetylcholin muskarinového typu jsou receptory spřažené s G-proteiny (GPCR), které se nacházejí v plazmatické membráně mnoha typů buněk typů a tkání. Tyto receptory zprostředkovávají přenos signálu z extracelulárního prostředí dovnitř buňky. Změny v signalizaci přes muskarinové receptory hrají důležitou roli v řadě neurologických a psychiatrických poruch, např. Alzheimerově chorobě, schizofrenii a také u  vnitřních onemocnění, např. astmtu a hyperaktivitě močového měchýře.

Bylo zjištěno, že cholesterol ko-krystalizuje s řadou GPCR. Naše současné experimenty ukazují, že membránový cholesterol se specificky váže na muskarinový receptor a zpomaluje jeho aktivaci. Cílem projektu je pomocí pokračilých fluorescenčních metod najít vazebné místo pro cholesterol na muskarinových receptorech a určit molekulární mechanismy působení cholesterolu na muskarinové receptory a identifikovat rozdíly mezi jednotlivými potypy muskarinových receptorů.


Molekulární mechanismy účinku cholesterolu na funkci muskarinových receptorů - fig 06 cholesterol binding

Vazba cholesterolu k intracelulární polovině TM6 of wt (vlevo) and L376I (vpravo) M1 receptoru založená na krystalografické struktuře 5CXV (Thal et al., 2016). Orientováno extracelulární stranou nahoru a TM6 v popředí. Barvy: maženta, povrch TM5, TM6 and TM7, žlutá, povrch R365, L376 a I376; tyrkysová, uhlík; bílá, vodík; červená, kyslík.


Relavantní publikace:

G. Gimpl, Interaction of G protein coupled receptors and cholesterol, Chem Phys Lipids. 199 (2016) 61–73.

P. Michal, E.E. El-Fakahany, V. Doležal, Changes in Membrane Cholesterol Differentially Influence Preferential and Non-preferential Signaling of the M1 and M3 Muscarinic Acetylcholine Receptors, Neurochem Res. 40 (2014) 2068–2077.

M. Manna, M. Niemelä, J. Tynkkynen, M. Javanainen, W. Kulig, D.J. Müller, T. Rog, I. Vattulainen, Mechanism of allosteric regulation of β2-adrenergic receptor by cholesterol, Elife. 5 (2016) 1–21.

A. Randáková, E Dolejší, V. Rudajev, P. Zimčík, V. Doležal, E.E. El-Fakahany, J. Jakubík, Role of membrane cholesterol in differential sensitivity of muscarinic receptor subtypes to persistently bound xanomeline . Neuropharmacology 133 (2018) 129-144.