V tomto projektu chceme určit, které neuronové populace exprimující nAChR v prefrontální kůře mohou představovat nejlepší cíl pro symptomatickou terapii u pacientů s poruchou autistického spektra (ASD).
Změny v expresi a funkci nAChR jsou spojovány s různými neuropsychiatrickými poruchami, včetně schizofrenie a poruch autistického spektra (ASD). Pacienti se schizofrenií a ASD vykazují ve srovnání s běžnou populací výrazně zvýšenou (schizofrenie) nebo naopak sníženou (ASD) pravděpodobnost těžkého kouření a závislosti na nikotinu. Studie u pacientů s ASD naznačily, že změny v genu CHRNA7, který kóduje alfa7 nikotinovou podjednotku, jsou spojeny s mentální retardací, poruchou pozornosti a ASD. Kromě toho je nikotinová exprese výrazně změněna, většinou snížena, v různých mozkových oblastech pacientů s ASD. Kvůli podezření na roli nikotinové signalizace u ASD bylo zahájeno několik klinických studií, které zkoumaly účinek nikotinu a dalších nikotinových ligandů u pacientů s ASD, a některé z nich přinesly slibné počáteční výsledky. V preklinických studiích vykazovaly myší modely autismu po podání nikotinu a dalších nikotinových ligandů snížení sociálního deficitu a repetitivního chování. Mechanismy, které jsou základem těchto účinků, však dosud nebyly identifikovány.
Prefrontální kůra (PFC) je jednou z mozkových oblastí, které hrají důležitou roli v patofyziologii ASD. V PFC jsou nAChR široce, ale specificky exprimovány různými neuronovými populacemi a jejich exprese se dále mění v závislosti na různých kortikálních vrstvách a nikotinových podjednotkách. V určitých vrstvách PFC jsou stejné podtypy nAChR exprimovány excitačními pyramidálními neurony i inhibičními interneurony, přičemž tyto dvě populace mají často antagonistické účinky na místní nervové okruhy. Předpokládáme, že specifická aktivace nAChR exprimovaných interneurony v PFC by mohla vést k posílení inhibičního vstupu v PFC, a proto by byla účinnější (a také bezpečnější) ve srovnání s obecnou nikotinovou aktivovací. Cílem tohoto projektu je identifikovat neuronovou populaci v PFC, jejíž aktivita může být modulována prostřednictvím nAChR a tato modulace ovlivní typické behaviorální příznaky ASD, jako je deficit sociálního chování, poruchy kognitivní flexibility a agresivita.
Abychom tohoto cíle dosáhli, používáme myší modely ASD zkřížené s dalšími genetickými myšími modely, které nám umožňují snížit nebo zvýšit expresi nAChR ve vybraných neuronových populacích. Poté vyhodnotíme vliv, který má modulace nAChR v konkrétních typech neuronů na chování podobné ASD, neuronovou aktivitu v PFC a synaptickou plasticitu.
