Hlavním cílem tohoto projektu je určit, které neuronové populace exprimující nAChR v prefrontální kůře mohou představovat vhodný cíl pro zmírnění behaviorálních symptomů přítomných u pacientů s poruchou autistického spektra (ASD), jako jsou sociální deficit, agresivní chování nebo kognitivní deficit.
Změny nikotinové signalizace v mozku jsou dávány do souvislosti s různými neuropsychiatrickými poruchami, včetně poruchy autistického spektra (ASD). Pacienti s ASD vykazují výrazně sníženou pravděpodobnost silného kuřáctví a závislosti na nikotinu ve srovnání s obecnou populací. Studie u pacientů s ASD ukázaly, že změny v genu CHRNA7 kódujícím alfa7 nikotinovou podjednotku jsou spojeny s poruchami intelektu, poruchou pozornosti a ASD. Kvůli možné roli nikotinové signalizace u ASD bylo zahájeno i několik klinických studií, které testovaly účinek nikotinu a dalších nikotinových látek u pacientů s ASD. V preklinických studiích ukázaly myší modely ASD zmírnění sociálního deficitu a repetitivního chování po podání nikotinu. Mechanismy, které jsou odpovědné za tyto pozitivní účinky, však dosud nebyly objasněny.
Odlišné podtypy nikotinových acetylcholinových receptorů jsou exprimovány neuronovými
populacemi v různých vrstvách prefrontální kůry. Na obrázku jsou vyznačeny hlavní neuronové populace
prefrontální kůry včetně pyramidových neuronů (PN), fast-spiking (FS) a non-fast-spiking (NFS) interneuronů.
Prefrontální kůra (PFC) je jednou z oblastí mozku, které hrají důležitou roli v patofyziologii ASD. V PFC jsou nAChR široce, ale specificky exprimovány různými neuronovými populacemi a jejich exprese se dále mění v závislosti na různých vrstvách kůry a konkrétních nikotinových podjednotkách. V určitých vrstvách PFC jsou stejné podtypy nAChRs exprimovány excitačními pyramidovými neurony i inhibičními interneurony, přičemž tyto dva typy často působí antagonisticky na lokální nervové okruhy.
Předpokládáme, že specifická aktivace pouze těch nAChRs, které jsou exprimované selektivně v prefrontálních interneuronech, by vedla k posílení inhibičního vstupu v PFC, a proto by byla efektivnější (a také bezpečnější) ve srovnání s obecnou nikotinovou aktivací. Cílem tohoto projektu je proto identifikovat populaci neuronů v PFC, jejichž aktivita může být modulována prostřednictvím nAChR, což může vést ke zmírnění typických behaviorálních symptomů ASD, jako jsou porucha sociálního chování, agrese a kognitivní deficit. K dosažení tohoto cíle používáme myší modely ASD křížené s jinými genetickými myšími modely, které nám umožňují snížit nebo zvýšit expresi nAChR pouze ve vybraných neuronových populacích. Poté hodnotíme vliv modulace nAChR na chování typické pro ASD, na neuronovou aktivitu v PFC a synaptickou plasticitu.
