Bílá tuková tkáň (WAT) je komplexní endokrinní orgán a subklinický zánět této tkáně během obezity přispívá s rozvoji metabolických onemocnění. V roce 2014 byla objevena nová třída lipidových mediátorů pocházejících z WAT – větvené estery oxidovaných mastných kyselin (FAHFA). FAHFA jsou endogenní lipidy s protizánětlivými a antidiabetickými vlastnostmi, včetně zvýšení glukózové tolerance a sekrece inzulínu a glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) při současném snížení zánětlivých odpovědí [1-5]. Jsou tvořeny mastnou kyselinou (například kyselinou palmitovou, PA), esterifikovanou na hydroxylovou skupinu hydroxy-mastné kyseliny (například kyseliny hydroxystearové, HSA), zkráceně PAHSA. Poloha větvení na uhlíku definuje regioizomer (například 5-PAHSA). Existuje několik skupin regioizomerů odvozených z palmitové, palmitoleové, stearové, olejové, linolové a docosahexaenové kyseliny doposud detekovaných ve tkáních [1-4, 6, 7]. Tuková tkáň představuje hlavní místo syntézy FAHFA [1, 2], ale příslušné biosyntetické enzymy nejsou známy. Serinová hydroláza [8] a threoninové hydrolázy [9] byly identifikovány jako enzymy metabolizující FAHFA. U lidí byly FAHFA detekovány v séru, mateřském mléce, mekoniu a tukové tkáni [1, 2, 10].
Grafická reprezentace FAHFA rodin rozdělené podle hydroxy mastné kyseliny a obarvená podle esterifikované kyseliny [11] (click for full image).
Dle naší hypotézy existují u myší i lidí nové FAHFA s protizánětlivými účinky odvozené od omega-3 PUFA , které mohou pozitivně ovlivnit metabolismus WAT při obezitě, obzvláště subklinický zánět. Díky experimentům na buněčných kulturách, myších a lidech budeme zkoumat struktury, efekty na zánět WAT, glukozovou toleranci WAT a molekulární mechanismu signalizace těchto nových lipidů. Naše výsledky přispějí k poznání mechanismů propojujících zánět, metabolismus a typ lipidů ve výživě.
Metabolomics lab team:
- Ondřej Kuda (PI)
- Marie Březinová (PhD student)
- Martina Rombaldová (PhD student)
- Marina Oseeva (PhD student)
- Daniela Šálková (laborantka)
Granty
S podporou:
- GAČR projekt č. 17-10088Y (2017-2019, PI: Ondřej Kuda)
- MŠMT projekt č. LTAUSA17173 (2017-2019, PI: Ondřej Kuda)
- MŠMT projekt č.. LH14040 (2014-2016, PI: Ondřej Kuda)
Refs:
- 1. Yore MM, et al. Cell. 2014;159(2):318-32. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.09.035
- 2. Kuda O, et al. Diabetes. 2016;65(9):2580-90. http://dx.doi.org/10.2337/db16-0385
- 3. Lee J, et al. J Biol Chem. 2016;291(42):22207-17. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M115.703835
- 4. Balas L, et al. Org Biomol Chem. 2016;14(38):9012-20. http://dx.doi.org/10.1039/c6ob01597b
- 5. Vijayakumar A, et al. Cell Rep. 2017;21(4):1021-35. http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2017.09.091
- 6. Ma Y, et al. J Cheminform. 2015;7:53. http://dx.doi.org/10.1186/s13321-015-0104-4
- 7. Nelson AT, et al. J Am Chem Soc. 2017;139(13):4943-7. http://dx.doi.org/10.1021/jacs.7b01269
- 8. Kolar MJ, et al. Biochemistry. 2016;55(33):4636-41. http://dx.doi.org/10.1021/acs.biochem.6b00565
- 9. Parsons WH, et al. Nat Chem Biol. 2016;12(5):367-72. http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.2051
- 10. Brezinova M, et al. Biochim Biophys Acta. 2018;1863(2):126-31. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbalip.2017.11.004
Naše publikace:
Kuda O, Brezinova M, Rombaldova M, Slavikova B, Posta M, Beier P, Janovska P, Veleba J, Kopecky J Jr, Kudova E, Pelikanova T, Kopecky J. Docosahexaenoic acid-derived fatty acid esters of hydroxy fatty acids (FAHFAs) with anti-inflammatory properties.
http://diabetes.diabetesjournals.org/content/65/9/2580
http://diabetes.diabetesjournals.org/content/65/11/3516.2 erratum – an incorrect version of the Supplementary Data was erroneously posted online and has been replaced with the correct version.
Chronický zánět přispívá ke vzniku cukrovky, stejně jako kardiovaskulárních, střevních i některých mozkových onemocnění. Tuky z mořských ryb napomáhají v prevenci zánětlivých onemocnění.
Omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (omega-3) z mořských ryb potlačují zánět a mají i některé příznivé metabolické účinky. Omega-3 snižují riziko vzniku kardiovaskulárních chorob, které jsou často spojené s obezitou a diabetem 2. typu, a také zlepšují lipidový metabolismus. Komplexní studium mechanismů působení omega-3 na myších modelech obezity ve Fyziologickém ústavu AV ČR, klinický výzkum na obézních pacientech s diabetem 2. typu v Institutu klinické a experimentální medicíny a spolupráce s Ústavem organické chemie a biochemie AV ČR, vedly k objasnění struktury nových signálních molekul lipidové povahy – esterů mastných kyselin a hydroxylovaných mastných kyselin (FAHFA) – odvozených od dokosahexaenové kyseliny (DHA): 13-DHAHLA, 9-DHAHLA a 14-DHAHDHA. Tyto molekuly, které jsou syntetizovány tukovými buňkami a působí protizánětlivě, byly přítomny v séru a tukové tkáni obézních myší i diabetických pacientů, kterým byly podávány omega-3 v dietě. Tyto nově objevené látky, jejichž tvorbu lze stimulovat vhodnou dietou, se podílejí na zdraví prospěšných účincích omega-3 a mohou najít široké uplatnění v prevenci a léčbě řady závažných onemocnění.
Kuda O. Bioactive metabolites of docosahexaenoic acid. Biochimie. Jan 2017, DOI: 10.1016/j.biochi.2017.01.002
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0300908416302218
Přehled bioaktivních metabolitů DHA. Schema k tisku v JPEG
 |
Legend: 13-DHAHLA, 13-(docosahexaenoyloxy)-hydroxylinoleic acid 14-DHAHDHA, 14-(docosahexaenoyloxy)-hydroxydocosahexaenoic acid 9-DHAHLA, 9-(docosahexaenoyloxy)-hydroxylinoleic acid AT-, aspirin-triggered- CEP, 2-(ω-carboxyethyl)pyrrole COX, cyclooxygenase DHEA, docosahexaenoyl ethanolamine DHG, docosahexaenoyl glycerol diHDHA, dihydroxydocosahexaenoic acid diHDHEA, dihydroxy-DHEA diHDPA, dihydroxydocosapentaenoic acid DPA, docosapentaenoic acid DPEP, dipeptidase eMar, 13,14-epoxy-maresin GGT, γ-glutamyl transferase GSH, glutathione GST, glutathione S-transferase GSTM4, glutathione S-transferase HEDPEA, hydroxy-epoxy-docosapentaenoyl ethanolamine HOHA, 4-hydroxy-7-oxohept-5-enoic acid HpDHA, hydroperoxydocosahexaenoic acid HpDHEA, hydroperoxy-DHEA LOX, lipoxygenase MCTR, Maresin conjugates in tissue regeneration NAPE-PLD, N-acyl phosphatidylethanolamine-specific phospholipase D NAT, N-acyltransferase P450, cytochrome P450 PCTR, Protectin conjugates in tissue regeneration PD, protectin D PE, phosphatidylethanolamine PGDH, hydroxyprostaglandin dehydrogenase RCTR, Resolvin conjugates in tissue regeneration ROS, reactive oxygen species RvD, resolvin D sEH, soluble epoxide hydrolase triHDHA, trihydroxydocosahexaenoic acid |
fulltext share link till 01/08/2018
Ondrej Kuda✉, Marie Brezinova, Jan Silhavy, Vladimir Landa, Vaclav Zidek, Chandra Dodia, Franziska Kreuchwig, Marek Vrbacky, Laurence Balas, Thierry Durand, Norbert Hübner, Aron B. Fisher, Jan Kopecky and Michal Pravenec Nrf2-mediated Antioxidant Defense and Peroxiredoxin 6 are Linked to Biosynthesis of Palmitic Acid Ester of 9-Hydroxystearic Acid. Diabetes 2018 Mar; db171087.; DOI https://doi.org/10.2337/db17-1087
Comprehensive lipidomic analysis of rat white adipose tissue samples identified ~160 FAHFA regioisomers and QTL analysis highlighted several positional candidate genes in PAHSA metabolism. The results indicate that the synthesis of PAHSAs via carbohydrate-responsive element-binding protein (ChREBP)-driven de novo lipogenesis is linked to the adaptive antioxidant system and the remodelling of phospholipid hydroperoxides.
► Ondrej Kuda✉ On the Complexity of PAHSA Research. Cell Metabolism 2018, Sep 20; DOI https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.09.006
Comments on the methodological and conceptual problems when working with FAHFAs.
fulltext at https://www.cell.com/cell-metabolism/pdf/S1550-4131(18)30571-0.pdf
free fulltext link https://authors.elsevier.com/a/1Xq8i5WXUlA-Mk
