Skrytá síla dvou důležitých receptorů v mozku
Muskarinové a opioidní receptory patří mezi nejdůležitější proteiny v mozku, které přenášejí chemické signály do buněk. Muskarinové receptory řídí paměť, pozornost, náladu a dokonce i každodenní funkce, jako je trávení a srdeční frekvence. Pokud nefungují správně, mohou se vyvinout onemocnění jako Alzheimerova choroba, deprese a schizofrenie. Opioidní receptory jsou stejně důležité – regulují vnímání bolesti, náladu a spánek, což z nich činí zásadní cíle pro léčbu chronické bolesti a poruch nálady. Současné léky, které tyto receptory aktivují, však často způsobují nepříjemné vedlejší účinky, jako je nadměrné pocení, zácpa a respirační deprese, což omezuje jejich klinické použití.
Překvapivý objev: Společné vazebné místo pro cholesterol
Vědci z Oddělení neurochemie Fyziologického ústavu AV ČR učinili pozoruhodný objev: muskarinové i opioidní receptory mají nečekanou společnou vlastnost – vazebné místo pro cholesterol, které funguje zcela novým způsobem. Pomocí pokročilých počítačových simulací molekulárních interakcí tým identifikoval nekanonické místo vazby cholesterolu umístěné v důležitém bodě architektury receptoru (konkrétně na šesté transmembránové šroubovici, s klíčovou aminokyselinou zvanou arginin 6.35).
Na rozdíl od dosud známých vzorců vazebného místa pro cholesterol funguje toto nově objevené místo prostřednictvím zásadně odlišného mechanismu. Nesleduje dobře známé vazebné motivy „CRAC“ nebo „CCM“, které vědci studují již řadu let. Místo toho se cholesterol usazuje do úzké drážky mezi šestou a sedmou transmembránovou šroubovicí, kde přímo interaguje s receptorem prostřednictvím hydrofobních interakcí a vodíkových vazeb.
Jaký to má vliv vývoj léčiv
Tento objev otevírá zcela nové možnosti pro vývoj “chytřejších” léků. Výzkum ukázal, že vazba cholesterolu na toto místo rozdílně ovlivňuje oba typy receptorů: tlumí aktivitu muskarinových receptorů a zároveň zvyšuje aktivitu opioidních receptorů. To znamená, že cholesterol působí jako přirozená „brzda“ na muskarinové receptory, ale jako „akcelerátor“ na opioidní receptory.
Největším příslibem je tkáňově specifické zacílení léčiv. Jelikož různé tkáně v těle obsahují různé množství cholesterolu, léky, které se zaměřují na toto vazebné místo pro cholesterol, by teoreticky mohly lépe působit v určitých tkáních a “vyhnout” se jiným. Například neuronové tkáně (mozek a mícha) jsou obzvláště bohaté na cholesterol, zatímco buňky hladkého svalstva ho obsahují mnohem méně. Navržením terapeutických molekul na bázi sterolů by vědci mohli vytvořit léky, které preferenčně působí na mozek a šetří periferní tkáně, čímž by mohli snížit nežádoucí vedlejší účinky, kterými “trpí” současné léčby.
Tento přístup odráží rostoucí zájem o pozitivní alosterické modulátory (PAM) – léky, které zesilují přirozenou signalizaci bez přímé aktivace receptorů – a nabízí cestu k bezpečnějšímu a selektivnějšímu léčení bolesti a kognitivních poruch.
Reference: Chetverikov N., Janoušková – Randáková A., Nelic D., Jakubík J.: Cholesterol differentially modulates the activity of opioid and muscarinic receptors via a common binding site. Biochemical Pharmacology 242:117296 (2025). IF = 5.6. DOI: 10.1016/j.bcp.2025.117296
